Dave Mustaine a fost chitaristul principal al formației Metallica la formarea acesteia, în 1981. Membru de aproape un an, a ajutat la compunerea unora din primele cântece ale grupului. Totuși, înainte ca Metallica să înceapă înregistrarea pieselor pentru albumul de debut, Mustaine a fost exclus din formație din cauza abuzului de substanțe toxice și a conflictelor cu James Hetfield și Lars Ulrich. Două luni mai târziu, Mustaine și basistul David Ellefson au pus bazele Megadeth, în Los Angeles. Mustaine și-a dorit ca piesele noii formații să fie mai rapide și mai puternice decât cele interpretate de Metallica. Conform lui Mustaine, numele de „Megadeth” reprezintă anihilarea puterii. Este o scriere alterată a termenului „megadeath”, semnificând un milion de morți cauzate de o explozie nucleară. Ideea numelui i-a venit citind un pamflet al senatorului Californiei, Alan Cranston, pe care Mustaine l-a găsit într-un autobuz, după ce a fost dat afară de la Metallica. Acesta spunea: „Nu se poate scăpa de arsenalul de «megadeath», indifirent de tratatele de pace la care se ajunge.” În ciuda entuziasmului, Mustaine a avut probleme în a găsi alți membri pentru completarea grupului. El și Ellefson au examinat în jur de 15 toboșari, sperând să găsească unul care să înțeleagă schimbările din structura metrică. Între timp, Kerry King de la Slayer a devenit chitaristul principal. În cele din urmă, Lee Rausch a fost ales ca toboșar, iar Mustaine a decis să fie vocalist principal, după șase luni de căutări. Totodată, Mustaine era principalul compozitor și interpreta atât partea de chitară principală, cât și partea de chitară ritmică. Megadeth au înregistrat trei casete demo în componența Mustaine, Ellefson și Rausch. Caseta conținea versiunile inițiale ale pieselor „Last Rites/Loved to Death”, „The Skull Beneath the Skin”, și „Mechanix”, incluse ulterior în albumul de debut al trupei. După un număr de concerte în 1984, Rausch a fost înlocuit cu toboșarul de jazz fusion, Gar Samuelson. Chitaristul Chris Poland s-a alăturat grupului în luna decembrie. După ce a luat în considerare câteva case de discuri, Mustaine a decis semnarea unui contract cu Combat Records, o casă de discuri independentă cu sediul în New York, care oferea formației cel mai mare buget pentru înregistrări și turnee. Primul album al trupei, Killing Is My Business… and Business Is Good!, lansat in anul 1985, a fost un debut impresionant, care a atras atenția asupra stilului tehnic și agresiv al formației. Megadeth s-a diferențiat rapid prin complexitatea riff-urilor și prin mesajele politice și sociale abordate în versuri.